Sgt. James Heller kehrt gerade aus einem Krieg in Übersee zurück und muss entsetzt feststellen dass seine Familie tot ist und in New York noch immer ein Kampf zwischen Mutanten und dem Militär tobt. Verantwortlich hierfür ist seiner Meinung nach Alex Mercer, der Hauptcharakter des 1. Teils, diesen gilt es nun mit allen Mitteln zu bekämpfen.
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